不可接受的:如何知道某種微生物是否會對你的藥品造成風險

2022-02-25 09:10:53  微生物基本知識

不可接受的:如何知道某種微生物是否會對你的藥品造成風險

原創 石決明

說明:本文翻譯自Pharmaceutical online的一篇嘉賓雄文,經過閱讀,發現是迄今為止對objectionable microorganism不可接受微生物最清楚的描述。翻譯內容來自機器自動翻譯和石決明人工修飾,不到之處請閱讀英文原文。原文word請轉發后聯系索取。


    在微生物限度檢查中討論“不可接受微生物”開始前,重要的是要知道這個討論本身就有局限性。如果你在微生物學參考資料中搜索不可接受微生物的定義,則不太可能找到。如果將“不可接受微生物”一詞輸入互聯網搜索引擎,你會發現該詞來自監管層面而非科學范疇。事實上,你會發現“不可接受的”一詞被用作形容詞來修飾生物或物種超出制藥/生物制藥行業的狹隘范圍。鑒于不可接受微生物概念的監管性質,幾乎沒有科學文獻可以確定不可接受微生物的關鍵點。因此,制定一份符合不可接受微生物清單的努力雖然已經多次嘗試,但仍未得出最終清單,這也就不足為奇了。在USP <61>、<62> 和 <1111> 的協調過程中,建議制定一份清單1及其在 1990 年代的日本藥典和歐洲藥典協調案。然而,這種努力充滿了困難,最終被放棄了。PDA 技術報告 67,從非無菌藥品、醫療器械和化妝品中不可接受微生物2提供了一個決策樹,并列出了一些與召回相關的微生物,但沒有提供清單。

使用產品召回數據作為判斷不可接受微生物的理由是有問題的。結果可能是“先有雞還是先有蛋?” 的爭論。微生物是否因為導致召回而被認為是不可接受的,還是召回是基于精心設計和執行的風險分析?通常情況下,當召回情況展開時,需要直接參與。

病原體和機會主義

    在微生物學中,已知會導致疾病的生物體在技術上被稱為病原體,幸運的是,它們只占我們與地球共同居住的微生物物種的一小部分。病原生物不一定是致命的,事實上,在大多數情況下它們不是。普通感冒病毒是病原體,但它是煩惱而不是殺手;在流行病學術語中,如果它產生一種癥狀性感染,也稱為“發病率”——但不是死亡或“死亡率”——它就是一種病原體。2020 年醫療保健領域流行的 SARS-CoV-2 顯然是一種病原體。然而,只有 10% 左右的檢測呈陽性的人會產生需要醫療護理的癥狀性疾?。òl病率)。大多數受其嚴重影響的感染者都有預先存在的健康問題。真正的病原體,有時被微生物學家稱為"純粹"的病原體,可以在其他健康或者強壯的人類或動物中引起疾病。

那么,SARS-CoV-2 是一種不可接受的微生物嗎?當然,任何經歷過 2020 年的人都會回答是,但從藥品監管的角度來看,答案將是“視情況而定”。SARS-CoV-2 不耐環境;事實上,大多數消毒劑或清潔劑都很容易殺死它。室溫下的肥皂和水會迅速殺死它。即使在室溫下,它在大多數金屬上的存活率都很差。它不會在熱水系統中存活超過幾秒鐘。任何常見的藥物滅菌過程都會立即殺死它。在大多數化學成分中或在 6 到 8 的 pH 值范圍之外,它的存活時間不會超過一兩個小時。即使存在少量表面活性劑,它的脂質包膜也不會長時間保持完整。還需要考慮的一點是,我們用于檢測產品中微生物的常用分析方法不會檢測到任何病毒。最后,不能肯定地說 SARS-CoV-2 會給任何患者帶來風險,除非它的給藥方式能夠接觸到足以引起感染的易感上皮細胞,這可能是數百個甚至一千個斑塊形成單元。3

你可能聽說過或讀過“機會性病原體”或“機會性感染”等術語。在這種情況下,微生物(真菌、病毒、原生動物或細菌)利用了通常不會引起疾病的機會。這可能包括免疫系統較弱、皮膚破損或微生物種群發生改變的個體,例如受抗生素治療不利影響的腸道微生物群,從而引發感染。讀者可能會驚訝地發現,即使這不是一個特別長的列表,最多也只有幾百個物種或基因組。鮮為人知的是,機會性病原體通常不會影響健康的人類。它們可能會影響因營養不良、不良生活方式選擇、衰老、癌癥或懷孕而受到影響的人類。大多數機會性感染發生在已經患有慢性病的人身上,有些人,與癌癥受害者或器官移植受者一樣,可能會因此接受免疫抑制治療。醫生不難知道他們護理的患者何時易受機會性感染。很明顯,用于高?;颊叩漠a品可能需要更嚴格的微生物檢查評估。

有時候,有人斷言機會性病原體是不可接受的。在我們看來,這個問題的答案是普遍的“不”。許多機會性病原體已經是人類微生物組的一部分或人類環境微生物組的一部分,后者指的是人類居住的環境,包括土壤、水和住所。4根本沒有辦法將這些微生物排除在我們制造的非無菌產品之外,也沒有辦法將它們從我們的制造環境中消除。事實上,隨著我們的日常生活,這些微生物不斷地圍繞著我們。

因此,設計一個機會性病原體列表并將它們與“純粹”病原體一起描述為不可接受的病原體是毫無價值的。這是因為沒有有效的方法來篩選我們的產品或原材料是否存在。分析具有統計學意義的樣品重量或體積的不切實際以及無菌采集和測試樣品的困難也對我們不利。當我們發現它們的數量很少時,不可能確定它們是從產品中回收的還是從測試引入的。人類微生物組或環境微生物組的普遍存在使得假陽性結果的可能性很高,除非采取最嚴格的無菌預防措施。在非無菌產品制造環境中不太可能存在這種嚴格的無菌條件。

特定微生物或者控制菌

你可能知道另一個用于描述微生物的形容詞,它也是制藥行業受監管環境所獨有的。這個形容詞是“指定的”(該術語的使用與非無菌產品微生物質量的藥典測試最顯著相關,例如,USP <62>非無菌產品的微生物檢查:特定微生物的測試)。

USP 包含幾個章節,要求在產品放行過程中測試是否存在某些微生物。這些包括生孢梭菌和金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、巴西曲霉白色念珠菌。

從 2012 年開始,L. Torbeck 等人5發表了一篇題為“洋蔥伯克霍爾德菌:這個決定過期了”的文章,推動正式承認洋蔥伯克霍爾德菌復合體是一種“不可接受的”有機體。從那時起,USP 制定了第 <60> 章,標題為非無菌產品的微生物檢查 - 洋蔥伯克霍爾德菌復合體 (BCC) 的檢測。本章于 2019 年底生效,描述了一種用于評估產品中是否存在洋蔥伯氏菌復合物的分析方法。6但是,該章并未指定洋蔥伯克霍爾德菌不可接受。2017 年,Microbiologics 博客對是否應在水系統、非無菌藥品和“個人護理產品”中檢測洋蔥伯克霍爾德菌進行了一項調查,56% 的受訪者回答是;剩下的 44% 說不。7

不可接受的

我們認為洋蔥伯克霍爾德菌引起了密集且經常激烈的討論,是探索“不可接受的”條件的一個很好的測試案例。我們認為,這是一個特別好的例子,說明了更廣泛的不可接受的概念存在相當大的陷阱,以及醫學微生物學的復雜性如何使非黑即白的監管(對大多數人來說是最好的)成為不可能的。

在我們開始更深入地考慮洋蔥伯克霍爾德菌之前,我們必須考慮 21 CFR 211 中的三個引文,即當前的良好生產規范法規,它們在微生物安全性或純度方面針對“不可接受的”。這些引用是:

21 CFR 211.84(d)(6) “每批組件、藥品容器或封閉裝置,如果其預期用途不可接受,則應在使用前進行微生物檢測。

21 CFR 211.113(a) “應建立并遵循適當的書面程序,旨在防止非無菌的藥品中出現不可接受微生物。

21 CFR 211.165(b) “必要時,每批藥品都應進行適當的實驗室測試,以確保不含不可接受的微生物。

請注意,這些引文中的第一個,21 CFR211.84(d)(6),似乎描述了一種可能的情況,而不是一種可能“不可接受”的特定微生物。值得注意的是,它確實將不可接受的條件與產品的使用方式聯系起來。這似乎意味著患者的類型或狀況以及給藥途徑。第二個列出的引文,21 CFR211.113(a),要求“應建立并遵守”防止在非無菌產品中出現“不可接受微生物”的程序。第三個引用,21 CFR 211.165(b),要求“適當的實驗室測試”以表明每批藥品“要求不含不可接受微生物”應酌情進行。